Keluarga Spengler kembali ke tempat semuanya dimulai – markas pemadam kebakaran ikonik di Kota New York – untuk bergabung dengan Ghostbusters asli, yang telah mengembangkan laboratorium riset rahasia untuk membawa perburuan hantu ke tingkat yang lebih tinggi. Namun, ketika penemuan sebuah artefak kuno membebaskan kekuatan jahat, Ghostbusters baru dan lama harus bergabung untuk melindungi rumah mereka dan menyelamatkan dunia dari Zaman Es kedua.