Setelah tiga petualangan menantang maut mengalahkan penjahat kelas dunia dengan keberaniannya yang tak tertandingi dan keterampilan seni bela diri yang gila, Po, sang Pendekar Naga, dipanggil oleh takdir untukâ?¦ beristirahat. Lebih khusus lagi, dia ditunjuk untuk menjadi Pemimpin Spiritual Lembah Damai. Hal ini menimbulkan beberapa masalah yang jelas. Pertama, Po tahu banyak tentang kepemimpinan spiritual seperti halnya diet paleo, dan kedua, dia perlu segera menemukan dan melatih Pendekar Naga baru sebelum dia dapat mengambil posisi baru yang tinggi.

Yang lebih parah lagi, baru-baru ini ada penampakan raja kejahatan yang jahat dan berkuasa, Chameleon, seekor kadal kecil yang bisa berubah wujud menjadi makhluk apa pun, besar atau kecil. Dan mata Chameleon yang serakah dan kecil tertuju pada Tongkat Kebijaksanaan Po, yang akan memberinya kekuatan untuk memanggil kembali semua penjahat utama yang telah dikalahkan Po ke alam roh. Jadi, Po akan butuh bantuan. Dia mendapatkannya (kira-kira?) dalam wujud Zhen, si pencuri yang banyak akal dan penuh tipu daya, rubah korsak yang membuat Po kesal tapi punya keterampilan yang akan terbukti berguna. Dalam upaya mereka melindungi Lembah Damai dari cakar reptil Chameleon, duo pasangan komedian aneh ini harus bekerja sama. Dalam prosesnya, Po akan menemukan bahwa pahlawan dapat ditemukan di tempat yang paling tidak terduga.